La historia sigue al excéntrico y misántropo (interpretado magistralmente por Hugh Laurie), un genio de la medicina que dirige el departamento de Diagnóstico en el Hospital Universitario Princeton-Plainsboro. House no es el típico doctor: es adicto al Vicodin, camina con bastón debido a un dolor crónico y, sobre todo, evita a toda costa interactuar con sus pacientes porque, según su lema principal, "todos mienten" .
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